Ketamiini ja kumppanit – muutama sana uusista ja lupaavista masennuslääkkeistä

Proviisori Samuel Kohtala (FaT) kirjoittaa blogissamme anesteettien ja psykedeelien masennushoitopotentiaalista. Ketamiini on dissosiatiivinen anesteetti, joka hyväksyttiin ihmiskäyttöön yli 50 vuotta sitten. Kuitenkin vasta 2000-luvulla on saatu selvyyttä sen nopeasti masennusta lievittävistä vaikutuksista. Kohtala nostaa esiin, että vastaavia vaikutuksia saattaa olla muillakin anesteeteilla – esimerkiksi isofluraanilla, propofolilla sekä ilokaasulla.

Proviisori, FaT Samuel Kohtala. Kuva: Henry Söderlund

Ketamiini on rakenteeltaan aryylisykloheksyyliamiineihin lukeutuva dissosiatiivinen anesteetti, joka hyväksyttiin ihmiskäyttöön yli 50 vuotta sitten [1]. 1970-luvulla ketamiinia kokeiltiin erinäisissä psykoterapeuttisissa koeasetelmissa, mutta vasta 2000-luvulla saatiin selvyys ketamiinin nopeasti masennusta lievittävistä vaikutuksista. Muutamassa vuodessa ketamiini nousi psykiatrisen tutkimuksen keskiöön ja laukaisi pienimuotoisen paradigman muutoksen masennuslääkkeiden neurofarmakologisessa tutkimuksessa. Siinä missä perinteisten masennuslääkkeiden vaikutuskohteena on monoaminergisten hermovälittäjäaineiden kuten serotoniinin ja noradrenaliinin säätely, ketamiinin vaikutukset liittyvät ensisijaisesti hermoston toimintaa kiihdyttävän välittäjäaineen glutamaatin toimintaan.

Perinteisistä masennuslääkkeistä poiketen laskimoon annosteltu subanesteettinen ketamiini-infuusio voi lievittää masennusoireita jo muutamassa tunnissa. Nopeavaikutteisuus on merkittävä etu etenkin syvän masennustilan lamauttaman toimintakyvyn palauttamisessa sekä itsetuhoisuuden lievittämisessä. Hoitoresistenttiä masennusta sairastavat potilaat, jotka eivät ole saaneet apua tavanomaisista masennuslääkkeistä, hyötyvät usein ketamiinista. Valitettavasti useimmissa tapauksissa yksittäisen ketamiiniannoksen vaikutukset eivät ole pysyviä – oireiden lievittyminen kestää tyypillisesti muutamista päivistä noin kahteen viikkoon. Näin nopea masennusoireiden lievittyminen yhdellä lääkeannoksella on verrattain ainutlaatuinen ilmiö – samansuuntaisia vasteita voidaan joissain tapauksissa aikaansaada psykiatrisella sähköhoidolla tai transkraniaalisella magneettistimulaatiolla, mutta useimmiten yksi hoitokerta ei riitä.

Nopeasti masennusta lievittäviä vaikutuksia voi olla useammillakin nukutusaineilla. Esimerkiksi inhalaatiohöyrynä annosteltavan isofluraanin ja suonensisäisen propofolin on havaittu pienimuotoisissa kliinisissä tutkimuksissa lievittävän masennusoireita [2,3]. Yksi lupaavimmista masennukseen vaikuttavista anesteeteista on dityppimonoksidi eli ilokaasu, jota on käytetty lääketieteessä aina 1800-luvun puolivälistä saakka. Vastikään julkaistussa kliinisessä tutkimuksessa osoitettiin ilokaasuannostelun potentiaali hoitoresistentin masennuksen hoidossa, joskin lisää tutkimuksia tarvitaan havaintojen kliinisen merkittävyyden arvioimiseksi [4].

Lupaavia havaintoja on tehty myös serotonergisten psykedeelien masennuslääkevaikutuksista. Niistä ehkä mielenkiintoisin on huhtikuussa 2021 julkaistu kliininen tutkimus, jossa psilosybiinihoitoa verrattiin perinteisiin masennuslääkkeisiin lukeutuvaan essitalopraamiin [5]. Ensisijaisen tulosmuuttujan eli itsearvioidun masennusoireiden lievittymisen osalta hoitojen välille ei muodostunut tilastollisesti merkitsevää eroa, mutta toissijaiset muuttujat viittasivat psilosybiinin parempaan vaikuttavuuteen. Tämän ja muiden alustavien positiviivisten havaintojen myötä psykedeelien potentiaali psykiatristen sairauksien hoidossa on kerännyt merkittävästi tutkimuskiinnostusta.

Toistaiseksi psilosybiiniä ei kuitenkaan ole tutkittu yhdenvertaisessa koeasetelmassa ketamiinin kanssa, eikä niiden masennusta lievittävien vaikutusten aikajänteitä voi suoraan vertailla. Erilaisista farmakologisista vaikutuskohteista huolimatta ketamiinia ja psilosybiiniä yhdistävät niiden voimakkaat psykotrooppiset ominaisuudet ja aineiden aikaansaamat muuttuneet, joskin toisistaan poikkeavat, tajunnantilat [6]. Psykedeelien vaikutusten alaisena syntyvien subjektiivisten kokemusten sekä terapeuttisen kontekstin merkitystä on korostettu joidenkin tutkimusten yhteydessä, mutta tämä tutkimussuuntaus on jäänyt ketamiinin kohdalla varsin vähäiselle huomiolle [1]. Toisaalta monia ketamiinin liitettyjä neurobiologisia mekanismeja, kuten eläin- ja solukokeissa havaittuja muutoksia hermoston muovautuvuudessa, on esitetty myös psykedeelien terapeuttisten vaikutusten välittäjiksi [7]. 

Yli 260 miljoonaa ihmistä kärsii masennuksesta maailmanlaajuisesti, ja määrä on kasvamassa. Viimeisen kahdenkymmenen vuoden aikana ketamiini on vakiinnuttanut asemansa osaksi masennuksen lääkehoitojen valikoimaa, mutta tehokkaita vaihtoehtoja ei ole toistaiseksi saatu markkinoille. Mikäli psykedeelien ja muiden lupaavien lääkeaineiden potentiaali osoittautuu todelliseksi, psykiatristen sairauksien hoito ottaa tulevina vuosikymmeninä merkittäviä askeleita eteenpäin. Näiden hoitomuotojen pitkäjänteinen ja monitieteellinen tutkimus on puolestaan edellytys sille, että jatkamme kehityksen tiellä – ja ehkä opimme samalla jotain aivojen ihmeistä.

Samuel Kohtala, proviisori, FaT

Kirjoittaja työskentelee neurotieteellisen tutkimuksen parissa Weill Cornellin lääketieteellisessä tutkimuskeskuksessa Yhdysvalloissa Sigrid Juséliuksen säätiön rahoituksella ja käsittelee neurofarmakologiaan liittyviä aiheita myös Youtube-kanavallaan.

1. Kohtala (2021). Ketamine-50 years in use: from anesthesia to rapid antidepressant effects and neurobiological mechanisms. Pharmacological Reports, 73:323-345.
2. Weeks et al. (2013). Antidepressant and neurocognitive effects of isoflurane anesthesia versus electroconvulsive therapy in refractory depression. PLoS One, 8:e69809.
3. Mickey et al. (2018). Propofol for treatment-resistant depression: a pilot study. International Journal of Neuropsychopharmacology, 21:1079-1089.
4. Nagele et al. (2021). A phase 2 trial of inhaled nitrous oxide for treatment-resistant major depression. Science Translational Medicine, 13:eabe1376.
5. Carhart-Harris et al. (2021). Trial of psilocybin versus escitalopram for depression. New England Journal of Medicine, 384:1402-1411.
6. Kohtala et al. (2018). Neurobiologiset ilmiöt nopean masennuslääkevasteen taustalla. Duodecim, 134:1905-1912.
7. Hynninen et al. (2020). Psykedeelien kliiniset mahdollisuudet ja biologiset mekanismit. Duodecim, 136:1531-1539.